Science：新平台助力攻克癌症耐药难题

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治疗耐药限制了当前靶向治疗药物的疗效，一种新型筛查平台或有可能促成真正的个体化治疗策略来解决这一难题。在发表于《科学》（Science）杂志上的一篇论文中，来自麻省总医院（MGH）癌症中心的研究人员描述，通过利用抵抗治疗的肿瘤培育出的样本来筛查一组当前以及潜在靶向治疗药物，他们鉴别出了从前未知的几种耐药机制，其中一些无法通过基因测序而被发现。

论文的共同资深作者JeffreyEngelman博士说：“遗传学对于指导治疗非常的有用，但是在许多情况下肿瘤遗传学含糊不清或是无法揭示出一种告知治疗策略的突变。这些功能性药理研究可以在遗传学无法做到之时，鉴别出有效的治疗选择。”

尽管利用一些药物来靶向驱动肿瘤生长的遗传改变可导致疾病缓解，使得许多患者的症状明显减轻，在几乎所有情况下这些效应都是暂时的，在1或2年内便会出现耐药。耐药形成或是因为二次突变阻断了药物对于靶分子的最初作用，或是激活了携带着维持肿瘤生长的一些分子信号的第二条信号通路。以往研究耐药机制，或是通过利用建立的细胞系在实验室诱导耐药，或是通过检测耐药肿瘤细胞中的新突变，这些研究努力有着明显的局限。

麻省总医院癌症中心的研究小组开发了一种新方法，其结合了对耐药肿瘤的遗传分析以及药物筛查试验——用一组靶向与细胞生长和生存相关的分子或反应的药物来测试直接由患者的肿瘤样本培育出的细胞系。研究人员近期开发出了一种新技术，可促进培育出来自患者样本的细胞系。利用这一技术，研究人员构建出了来自患者耐药肺肿瘤的24种活细胞系。在每种细胞系中针对76种靶向药物（其中17种已获得FDA批准，59种处于各个研发阶段）以及它们与肿瘤已经产生耐药的一种一线药物的组合进行了测试。

研究人员将这一药理平台应用于24种来自患者的细胞系和另外36种在实验室中已培育出耐药性的细胞系。在5个已知耐药机制的细胞系中，这种药理筛查精确地鉴别出了靶向已知旁路的一些药物，证实了这一策略的实用性。当随后利用这一方法来评估一大组耐药细胞系，包括这些来自患者活检组织的细胞系时，在耐药机制未知的55个细胞系中有45个鉴别出了至少一种有效的药物组合——第二种药物恢复了一线治疗的效力。

其中一些“采样”鉴别出了无法用遗传分析检测到的耐药机制。例如，一种抑制FGFR3的药物发挥作用恢复了对于EGFR抑制的敏感性，这是第一次有证据表明这一分子参与了治疗耐药。在另一个患者来源的细胞系中，添加一种MEK抑制剂恢复了ALK突变驱动的肿瘤细胞的治疗敏感性。对这一细胞系进行遗传分析揭示出了一种已知驱动MEK信号通路的突变，以及另一种影响JAK3酶的突变。但只有药理筛查能够确定是MEK突变赋予了耐药性，因为JAK抑制剂不能让细胞系对ALK抑制恢复敏感。

尽管结合MEK和ALK抑制剂只对一个样本样本起效，一些抑制SRC酶的药物使得其他的ALK阳性肿瘤恢复了敏感，即便是没有任何SRC相关的突变存在。进一步的证据表明，抑制ALK可导致SRC控制的促耐药信号通路激活，组合ALK和SRC抑制剂作为一线疗法有可能延迟耐药出现。他们在多个小鼠模型中证实了这种组合的效力。

论文的共同资深作者、麻省总医院癌症中心CyrilBenes博士说：“我们本来预料有效的组合只会特异性地针对特定的细胞系，而不具有广泛的活性。组合ALK和SRC抑制剂对整个ALK驱动的模型显示广泛的活性，表明这有可能是一种共有的、从前未预料到的耐药机制。在动物模型中我们验证了四种组合，更多的是在我们测试的所有细胞系中显示出来。”

现在这一小组正在致力开发一些技术，包括活检以及培养程序，可以在患者活检后的数周内生成足够的细胞进行筛查，使得将这一药物筛查整合到临床实践中成为可能。“这种筛查如此有效，我们认为值得认真努力去开发这一技术用于个体化的治疗决策，”Engelman说。

原文检索：

AdamS.Crystal,AliceT.Shaw,LeciaV.Sequist,LucFriboulet,MatthewJ.Niederst,ElizabethL.Lockerman,RosaL.Frias,JustinF.Gainor,ArnaudAmzallag,PatriciaGreninger,DanaLee,AnujKalsy,MariaGomez-Caraballo,LeilaElamine,EmilyHowe,WooyoungHur,EugeneLifshits,HayleyE.Robinson,RyoheiKatayama,AnthonyC.Faber,MarkM.Awad,SridharRamaswamy,MariMino-Kenudson,A.JohnIafrate,CyrilH.Benes,andJeffreyA.Engelman.Patient-derivedmodelsofacquiredresistancecanidentifyeffectivedrugcombinationsforcancer.Science,13November2014;DOI:10.1126/science.1254721