参与药物临床试验的患者不依从用药带来研究混乱

晓说

Phil Skolnick称它是“阁楼上无人愿意提及的疯大叔”。近日，在美国波士顿一个中枢神经系统治疗临床试验会议上，他和一些药物研究人员切磋如何处理药物临床试验中的“疯大叔”，即很多参与药物临床试验的患者停止服用实验性药物或不遵医嘱用药的现象。

这是药物研发人员面临的一个棘手问题，而美国马里兰州国家药物滥用研究所药物滥用医疗部主任Skolnick，同样面临这个问题。由于担心副作用，一些患者会不依从既定的药方服药，从而降低了临床试验中观察到的药性，有时甚至会隐藏药物的副作用。“如果你打算花费纳税人上亿美元的税款支持一项临床药物安全性实验，至少应该对假设进行检验。”他说。

Skolnick表示，针对这一问题，惯常的做法是请更多的测试者注册，从而抵消依从率低的问题。看到不依从用药带来的研究混乱之后，一些药物研发人员开始寻求其他的解决方式，如从药物追踪技术到鼓励依从度的实验方案设计等。

检验药物不依从现象存在的程度也是一个挑战。Skolnick表示，大多数药物试验都要依赖参与者自行汇报药物服用情况或是监测每个患者在一定周期内服用了多少药片，这些检验结果经常会产生误导。6年前，他担任DOV制药公司研究员期间，曾就一种新型抗抑郁药物进行过调查，发现通过药丸计数检测到的服药依从率为92%，然而通过血液样品检测药物服用情况后，结果仅有70%的受试者达到最低限度的医嘱用药标准，这种现象会显著减小药物在临床试验中的表现。近期，在由国际中枢神经系统临床试验与方法学协会（ISCTM）发起的研讨会上，很多研究人员对此都深有体会。

“与这种现象打交道总是令人很不愉快，因为它会给我们的工作造成挑战。”精神病学家、在马萨诸塞州阿斯利康跨国制药公司从事药物研发工作的Robert Alexander说。他表示，通过近期阿斯利康进行的8项精神病治疗方面的调查，基于对血液中药物含量水平的测试，患者的不依从率普遍达到20%左右。

但Skolnick强调，即便是血液或尿液测试也只能反映药物服用情况的一个侧面，而不是长时间的用药情况记录。为了更加易于了解患者的用药行为，一些研究采用了用药监测系统（MEMS）。这种方式最早可追溯到上世纪80年代，主要通过在药瓶盖上安装一种微型芯片记录瓶子打开与合上的时间。根据2012年对iAdherence数据库95项临床药物试验的评议结果——该项评议汇编了MEMS用药监测历史，研究人员发现在临床试验阶段有20%的患者在服药100天后会完全停止用药，12%的参与者会在一些时候减少服用剂量。

这项研究还肯定了在很多药物研发中观察到的现象：精神病药物实验患者依从率尤其低。斯坦福大学临床药理学家、该研究主要作者之一Terrence Blaschke表示，其部分原因是由于这些药物倾向于带有很多副作用，同时也因为精神病患者通常对尝试新药的热情度更低。

精神病学家、加州神经科学研究所医疗组主要调查人员、ISCTM研讨会共同主席Thomas Shiovitz表示，一些参与实验的患者还存在有意欺骗。Shiovitz注意到有很多患者参与他主持的多个研究项目，于是他在2011年给注册或经过筛选使用他提供的药物的患者以及临近其他试验点的患者建立了一个数据库。

今年早些时候，一名来注册新型精神分裂症研究的患者就出现重复就诊的情况，此人在过去一年里至少访问了7个试验点。他坦言自己是想注册若干个精神分裂症药物实验项目，然后仅选择服用那些可以让他的头脑清醒的药物。而且，他还可以通过参与这些实验项目定期获得津贴。他会向各个试验点报告自己正在按医嘱定期定量用药。

Shiovitz鼓励他的赞助者对这些重复就诊的情况进行预先筛查，他估计这类参与者可能在中枢神经系统药物试验项目中占5%~10%。“当科学家设计研究时，经常不会考虑到的一点就是受试者也是有血有肉的人，他们也会根据个人利益行事，或者是为了钱，或是为了治病。”Shiovitz说，做出良好、干净的数据似乎“不是他们的目标”。

一些调查人员则试图通过追踪服药行动监视患者对药物的依从率，他们在每个药片中嵌入一个微型芯片，当药物被消化时可以向一个可穿戴设备发出无线电信号。Proteus数字健康公司研发的一个设备已获得美国食品药品监督管理局批准，本月开始进行商业化销售。

一旦注册，那些不依从的受试者便不能被简单地排除在随后的实验分析之外，印第安纳波利斯礼来制药厂统计师Craig Mallinckrodt说，他同时是ISCTM药物不依从工作组成员，该工作组计划在2016年就此问题发布白皮书。如果忽视不遵从用药的这部分人，研究同样会产生偏差，因为他们也有可能是对药物产生副作用的那部分人。“最后，你只能猜想如果这些患者遵从用药，可能会造成哪些后果。”Mallinckrodt说。