厦门大学张杰教授PNAS发表阿尔茨海默氏症新成果

myyounger

来自香港科技大学、厦门大学的研究人员在新研究中证实，CDK5的激活蛋白p25优先结合并激活GSK3β。这一研究发现发表在10月20日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

香港科技大学的KarlHerrup和厦门大学神经科学研究所的张杰（JieZhang）教授是这篇论文的共同通讯作者。张杰教授的主要研究方向为细胞周期调控与神经退行性疾病，至今发表论文近20篇。

阿尔茨海默氏症（AD）是一种神经退行性疾病，以神经纤维缠结（neurofibrillarytangel,NFT）和老年斑（senileplague,SP）为主要病理特征，其中神经纤维缠结的本质是过度磷酸化的tau蛋白堆积。老年斑的主要成分则为β淀粉样蛋白多肽（αβ）。阿尔茨海默氏症的病因和发病机制迄今尚不很清楚，临床上也缺乏有效药物，因此有关发病机制以及型的药物作用靶点的探索，一直是研究的热点。

脯氨酸引导的丝/苏氨酸蛋白酶——细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（CDK5）是细胞周期素依赖性的蛋白酶家族中一个特殊成员。CDK5不参与细胞和周期调控，其活化需要与神经元内广泛表达的激活因子p35或p39相结合。研究表明，CDK5可以直接促进tau蛋白过度磷酸化以及NFT的形成，其作为阿尔茨海默氏症的新靶点近年来备受关注。

糖原合成酶激酶(Glycogensynthesiskinanse3,GSK3)是一种多功能的丝/苏氨酸蛋白激酶,在哺乳动物体内存在两种高度同源的α和β亚型。GSK3在胰岛素、Wnt、Hedgehog、NGF、Reelin以及核因子等多种细胞转导途径中扮演着重要角色,对细胞增殖与分化、细胞的凋亡、肿瘤的发生等方面起着重要的调节作用。然而当其在体内表达不当时,将导致异常的生理功能。研究证实GSK3β可导致人类神经元中的tau磷酸化，而抑制GSK3β甚至可在存在大量β-淀粉样蛋白和淀粉样蛋白斑的情况下阻止tau聚集物和缠结形成。

基于CDK5和GSK3β都在tau蛋白质过度磷酸化中起重要作用，促进了阿尔茨海默氏症的发病。且两种激酶的3D结构非常的相似，使得研究人员猜测两者或许都具有结合细胞周期（cyclin）蛋白的能力。

通常情况下，CDK5可被cyclin样蛋白p35或p39激活。在这篇文章中，研究人员证实GSK3β并没有结合p35而是意外地结合了calpain裂解p35生成的产物p25。事实上相比于CD5，p25优先结合过度表达的GSK3β，而CDK5则是p35优先的结合蛋白。FRET分析结果揭示了GSK3β:p25共同定位于细胞体和突触区域。与p25互作还改变了GSK3β底物的特异性。

研究人员证实GSK3β:p25互作导致促进了tau磷酸化，减少了β-catenin磷酸化。计算机模拟为此提供了部分的解释：其预测出p25停泊到了GSK3β上的AXIN结合结构域；因此，p25抑制了GSK3β/AXIN/APC破坏复合体形成，阻止了GSK3β结合β-catenin并使其磷酸化。在培养的神经元中共表达GSK3β和p25，研究人员发现可导致神经退行性变表型，其胜过了共表达CDK5和p25的表型。而仅转染p25时，采用特异性对抗Gsk3β的siRNA相比于特异性对抗Cdk5的siRNA能够更有效地阻止神经损伤。

由此，研究人员提出尽管p25的效应通常情况下被归因于激活了CDK5，其至少部分程度上是通过提高GSK3β的活性来介导。