人与鸣禽共有的语言基因---FoxP2

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人类与鸣禽是自然界具有语言功能的生物。两者都具有专门的神经结构负责语言功能，都是在幼年临界期通过模仿和听觉反馈来学习语言，都具有特化的发声器，而且都具有脑语言中枢的侧别优势。正因为如此，研究鸟鸣对揭示人类语言机理具有重要的借鉴意义。近年来对鸟鸣的研究进展到基因水平，FoxP2作为人与鸟类共同的语言基因倍受关注。

一、FoxP2基因

FoxP2是牛津大学及伦敦儿童健康中心的研究小组所发现的第一个与人类语言及言说障碍有关的基因。Lai等（2001）在一个“KE家族”发育性语言运动障碍(developmentalverbaldyspraxia,DVD)的病例中发现“KE家族”有半数成员患有遗传性的语言功能障碍，表现为口面部运动困难，其语言表达和理解能力出现严重障碍。对这些患者进行脑部扫描和遗传学研究发现，负责发声运动的基底神经节存在严重的结构缺陷。后来证实，这是由于第七号染色体FoxP2基因发生了单核苷酸突变或染色体之间基因移位突变，并且呈显性遗传。这个基因最初被称为SPCH1，接下来又通过细菌人工染色体手段对该染色体上的相关区域进行了测序。检查了黑猩猩、恒河猕猴及鼠类后发现，在人类过去进化的20万年间，FoxP2基因序列的两个碱基对发生了变化，使人类不但可以说话、能把话说得清楚，同时造就了人类文明的进展。FoxP2基因，即叉头框P2基因，是一个与语言功能发育有关的基因。

Fox基因家族所表达的Fox蛋白是一类具有“螺旋－转角－螺旋”的转录因子，由于与在果蝇克隆的叉头基因(fkhforkheadgene)具有高度相似的DNA结合区，从而将它们称为“叉头框(forkheadbox,Fox)蛋白”。

Scharff等（2005）在各发育阶段检查鸟脑中FoxP2的表达水平，发现其在各脑区的分布表达与人胚胎脑一致，包括同种细胞如纹状体内侧的棘神经元等。而鸣禽斑胸草雀(Taeniopygiaguttata)与人类的FoxP2的DNA结合区氨基酸序列完全一致。这种高度的保守性提示它们发挥相同的作用，从而从基因水平上将鸟鸣与人类语言联系起来。

二、FoxP2在鸟脑鸣唱系统X区的表达

鸣禽的鸣唱系统有两条主要的通路：一条是发声运动通路（thevocalmotorpathway，VMP）：HVC（高级发声中枢）→RA（弓状皮质栎核）→nXⅡts（舌下神经气管鸣管亚核），与人类皮层-脑干运动通路是同源的；另一条是前端脑通路（theanteriorforebrainpathway，AFP）：HVC（高级发声中枢）→AreaX（X区）→DLM（丘脑背外侧核内侧部）→LMAN（新纹状体巨细胞核外侧部）→RA（弓状皮质栎核），此通路参与鸣唱学习。AFP与人类皮层—基底神经节—丘脑—皮层回路同源。AFP中的X区是鸣曲学习所必需的特殊区域，它与哺乳动物脑中的基底神经节在进化上是同源的。“KE家族”病人正是由于基底神经节结构变异导致，说明基底神经节在鸣禽习鸣和人类语言学习中都发挥重要作用。

鸣禽鸣啭的发育历经三个阶段，分别为亚鸣啭期，塑性鸣啭期和完美鸣啭期。幼鸟通过模仿亲鸟传授的教习曲，再通过听觉反馈矫正自鸣曲来学习鸣唱。X区是教习曲和自鸣曲信息汇聚整合的部位。鸣禽将纹状体和苍白球的通路共存于X区内部，组成纹状体－皮质－丘脑通路。在感知运动阶段，X区对于鸣唱时间特征的定型和音节序列的稳定起到重要的促进作用。研究表明，FoxP2主要在X区表达，在塑性鸣啭期，FoxP2主要在X区的中间神经元中表达，说明该基因在鸣曲的形成以及稳定性方面发挥作用。

三、FoxP2与鸣禽鸣唱

FoxP2对幼鸟鸣曲学习以及成鸟鸣曲稳定都起重要作用。为了研究FoxP2在鸣唱学习中的功能，Haesler等人使用慢病毒(lentivirus)介导的RNA干扰(RNAi)技术，在体向脑内X区注入慢病毒以减少双侧X区FoxP2的表达水平。设计的短干涉发夹(shRNA)包含目的基因的正义链和反义链，它能通过病毒载体体外表达，而病毒载体能够稳定特异地整合到宿主基因组中并终生表达。实验组包括两种不同的shRNAs，靶向FoxP2基因的不同序列，在体外均能显著降低FoxP2基因合成的FoxP2蛋白水平。对照组包含一个不靶向任何斑胸草雀基因的shRNA,其对FoxP2蛋白水平无影响。实验组X区中FoxP2的mRNA相比对照组减少了70%。FoxP2基因的敲除阻止了完整精确的鸣曲模仿过程，该基因表达水平的降低可使成年后的音节缺失，发音间隙缺乏整齐性等。Haesler还通过进一步的实验排除了由RNAi诱导，病毒侵染导致X区损伤引起的非特异性效果。另有实验消除因受模仿鸟某些鸣唱特征而造成行为差异的可能性。这些数据提示，幼鸟X区棘神经元FoxP2表达水平的不足导致不正确的发声模仿。

Rochefort等还发现在雄性斑胸草雀塑性鸣啭期，鸣唱控制核团HVC和X区都存在新生神经元从侧脑室迁移和分化的现象，同时在X区的新生棘神经元中FoxP2表达显著增加。当幼鸟习鸣时，FoxP2在X区会瞬时迅速增加。季节性鸣禽金丝雀成年后，在夏末其X区的FoxP2也是提高的，由于此时许多新的音节加入到它们的季节性变化鸣唱中，因此该基因可能与突触的可塑性相关。

成年雄性斑胸草雀具有面对雌鸟的求偶鸣唱和非求偶性鸣唱。这两种鸣唱在声学上具有相似性而社交功能却不同。对这两种不同鸣啭方式FoxP2表达水平的检测，可帮助我们了解成鸟FoxP2与运动或社交背景的相关性以及在成年鸣曲中所起的作用。Teramitsu等设计了四组实验：求偶鸣唱组，非求偶鸣唱组，混合鸣唱组以及安静对照组。实验后立即切取脑片，用cDNA进行原位杂交即时检测FoxP2水平。混合鸣唱组中把雄鸟与雌鸟关在同一笼中,雄鸟可求偶或非求偶鸣唱。混合鸣唱组与安静组相比，其X区的FoxP2表达水平变异性较大。在求偶鸣曲与非求偶鸣曲内容进行比较的过程中发现，求偶鸣曲包含较少的短语，音节的相似性较高。求偶鸣唱组鸟脑X区FoxP2表达水平稳定，比安静组高；非求偶鸣唱组鸟脑X区的FoxP2表达水平则较安静组低。推测非求偶鸣唱组FoxP2的下调可能是一种与探索行为关联的分子抑制导致的。因成年雄性斑胸草雀的鸣曲学习过程已完成,鸣唱环路也已建立,所观察到的FoxP2在不同鸣唱后的即时变化反映了对已建立鸣唱环路的调控功能，其依赖于社交背景的调节。

FoxP2基因在人类与鸟类共存，从进化角度带给我们更多的思考。无论其在脑内的表达分布，还是幼鸟和成鸟鸣唱可塑性中所扮演的角色，都说明该基因作为语言基因的进化程度。人类的语言功能是伴随动物进化过程逐渐发展完善起来的。鸟类和哺乳类动物都源于爬行类共同祖先。鸣禽与人类分别处于鸟类和哺乳类动物进化的顶级，而鸟类的鸣唱是自然界唯一可以与人类语言相媲美的。语言的出现使人类的智慧达到顶点，成为万物之灵。鸟脑的语言控制区与人类语言区有许多相似之处（如左侧优势现象）。相信通过鸣禽该基因的研究，将会带给人类语言机理更多的借鉴和启示。