上海生科院发现下丘脑催乳素受体调控肝脏胰岛素敏感性的机制

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                                                        下丘脑PRLR调控肝脏胰岛素敏感性的分子机制
         

        7月28日，国际学术期刊Diabetologia在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所郭非凡组的研究论文Centralprolactinreceptors(PRLRs)regulatehepaticinsulinsensitivityinmiceviasignaltransducerandactivatoroftranscription5(STAT5)andthevagusnerve。该研究阐明了下丘脑催乳素受体(PRLR)通过激活STAT5，进而提高外周肝脏胰岛素敏感性的分子机制，揭示了下丘脑PRLR调节外周代谢稳态的新功能。

近年来2型糖尿病在全球呈高度流行趋势，其核心病理特征是胰岛素抵抗。目前关于2型糖尿病的研究主要集中在肝脏等单个器官，而各个器官的交互作用对2型糖尿病影响的研究较少。中枢神经系统，尤其是下丘脑，在机体外周组织的胰岛素敏感性调节中起非常重要的作用，近来已逐渐成为研究热点。

PRLR是细胞因子受体家族的一员，与乳腺发育、泌乳、细胞的分裂与增殖等多种功能相关。之前关于PRLR调控代谢的功能研究主要集中在外周组织。例如PRLR全身敲除小鼠在注射葡萄糖之后，血糖水平高于正常小鼠。此研究认为PRLR主要通过间接调节胰岛密度，β细胞数目和大小来调节胰岛素分泌，进而调节血糖水平。该组曾研究发现了肝脏PRLR在调节胰岛素敏感性方面的重要作用。但下丘脑PRLR在外周胰岛素敏感性调控中的作用尚无报道。

目前在人类中已经发现PRLR有五种亚型，啮齿类中有两种。其中长型lPRLR是下丘脑的主要功能亚型。郭非凡研究组的肖斐、夏婷婷和吕子全等人在研究中分别构建了过表达和抑制IPRLR表达的腺病毒。通过向小鼠第三脑室注射腺病毒发现，在下丘脑过表达lPRLR能够提高肝脏的胰岛素敏感性，而敲除lPRLR将降低肝脏胰岛素敏感性。进一步研究证实lPRLR对外周糖代谢的调节是通过下丘脑STAT5信号通路以及肝脏迷走神经信号传递的。该研究还发现胰岛素抵抗模型db/db小鼠下丘脑中lPRLR表达显著低于野生型小鼠；向db/db小鼠第三脑室注射lPRLR过表达腺病毒能够提高其全身的胰岛素敏感性。

该研究加深了人们对中枢PRLR作用的理解，为下丘脑调节外周胰岛素敏感性的研究打开新的视角。丰富了人们对各个器官的交互作用调控糖代谢的认识，有助于加强对糖尿病及相关的代谢性疾病发生机制的理解。

该项工作得到国家自然科学基金、科技部、中科院以及中国博后等科研基金的支持。