乳腺癌辅助内分泌治疗持续多久合适？

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在《肿瘤学》12月刊上，Rachel Jankowitz教授（Pittsburgh大学癌症研究所）和Nancy Davidson教授（UPMC癌症中心）发表了一篇论文，讨论了对于早期乳腺癌患者内分泌治疗应该持续多长时间这一重要问题。像所有的肿瘤学文章一样，Jankowitz和Davidson教授的述评就这一问题呈现出两种不同观点，不同做法的评论。下面将向大家呈现Davidson和Jankowitz教授围绕这些问题的展开的探讨。

提问：下面先开始从Jack Cuzick教授提出的第一个评论，该评论主要集中在Cuzick教授认为他莫昔芬的“延滞效应”，这是他坚持NSABP B-14试验和Scottish试验结论的结果，因为从这些试验数据表明，使用他莫西芬10年，与5年进行对比，几乎没有提供额外的受益，同时还增加了副作用，尽管实际上可能并非如此。

您对Cuzick教授关于他莫昔芬治疗有延滞效应的说法怎么看？如果你同意这是正确的，这会对试验设计和临床实践有什么影响
NANCY DAVIDSON:我认为Cuzick教授是正确的，同时他莫昔芬的延滞效应是广为接受的。这已经在临床试验中有了证明，并且这是完全正确的。从这个意义来说，有益于患者，即使停止治疗，也可以继续受益。然而，对于试验人员来说更严格，因为给我们设计一个明确的临床试验增加了难度。

我认为Cuzick教授提出延滞效应确实复杂化了我们对延长他莫西芬治疗初步试验的一些解释。现在回想起来，我认为有关它的另一部分解释是这些试验都是很小型的。总体而言，B-14试验和Scottish试验有几千名患者，而较新的试验——aTTom试验和ATLAS试验——是相当大型的，因此我认为，由于较大数量的患者具有较大的统计学力度，还可以更容易观察更长期的他莫昔芬作用。

提问：Cuzick教授在他的评论中提到另一个观点，更加侧重远端复发作为主要预后，将对治疗效果有更早的但依然可靠的判定。你认为远端复发是一个可靠的替代终点吗？Davidson教授，你会参考哪一种主要终点？

NANCY DAVIDSON:我认为乳腺癌辅助临床试验的终点有点争议。当然，我们大多数利用的终点是生存期，这是一个非常具体的终点。每个人都同意提高生存期的重要性。这显然需要很长时间，而在乳腺癌这种疾病中，如此预后是非常好的，它需要大量的患者参与试验去观察这类效益。相信很多人会说这是金标准，但是我们越来越认识到很多乳腺癌存活者没有死于乳腺癌，她们的生存期实际上更多的是受其它非乳腺癌相关疾病的影响，在一些辅助激素治疗试验中更是如此，这些激素试验经常在中老年妇女中，特别是绝经后女性中进行。

话虽如此，我不同意将复发作为这些试验的唯一终点，可以肯定的说，这是一个有效的替代终点，但是我认为综合这些终点会越来越重要。我们将能够要对成千上万的患者进行干预治疗的试验，这一概念不现实的，这会意味着我们要真正思考新的临床试验设计，试图找出重要的生物标志物，重要的生物学靶点，识别可能会影响具有这些靶点的患者的药物，同时希望用这种方式我们能够完善我们的临床试验设计，同时“修剪一下”使它们在当今时代更为可行。

提问：Cuzick教授评论的最后一个观点基于BIG 1-98试验，使用芳香酶抑制剂（AI）少于5年对低风险患者就足够了。现在，当然不是说Cuzick教授认为BIG 1-98试验数据结论是在某些患者中短期使用芳香化酶抑制剂治疗是可以的，但是你同意他根据这个数据给出的建议码？你认为根据他的建议对低风险患者使用芳香化酶抑制剂2年 vs 5年的试验应该推行吗？

NANCY DAVIDSON:辅助内分泌治疗的持续时间是我们讨论的全部目的。这仍然是一个非常有趣的问题。我想通过回顾他莫昔芬治疗经验开始，这里有一系列的临床试验，其中一些建议表明2年优于1年，而5年优于1年。因此，就给我们一种感觉，辅助内分泌治疗相比较短的治疗时间将需要持续较长的时间。

现在，我不能肯定的说我们关于他莫昔芬的研究结果将会转化为芳香化酶抑制剂的结论。BIG 1-98试验包括对所有患者进行持续5年的内分泌治疗，患者没有少于5年的治疗。患者使用芳香化酶抑制剂5年或者使用他莫昔芬5年，或者使用不同类型的治疗序贯5年，所以我个人不赞同从试验中可以得出以下结论，对某种低风险患者使用一种AI少于5年也许是足够的。
对许多乳腺癌女性辅助治疗，其中的治疗结果也是很不错的，同时也可能很难通过有意义的方式改进，我们希望可能做一件事情然后观察是否可以完善给出的治疗，以便随时调整，进行优化。质疑较短的芳香酶抑制剂持续时间是否会与长期的芳香酶抑制剂持续时间一样有效是一个合理的问题。就像我们刚才讨论的，这需要一个很大型的试验，因为事件发生率很低。人们希望，也许我们能够识别某种生物标志物，使我们能够预测一个患者预后的可能性，或许这种标志物有助于我们完善患者使用芳香酶抑制剂的时间。

提问：进入第一个问题，是关于第二个的评论。就像Cuzick教授，Phillip Blanchette教授和Kathleen Pritchard教授也希望一些低风险患者可以接受较短期的内分泌治疗。正如Cuzick教授所做的，Blanchette和Pritchard教授建议侧重于寻找生物标志物，那样能够确定短期使用芳香酶抑制剂治疗的患者是否足够，而不是提议2年 vs 5年的试验去进一步探讨这种可能性。Jankowitz教授，这两种关于建立短期使用芳香酶抑制剂的治疗方法，你支持哪一种？为什么？
RACHEL JANKOWITZ:我同意Davidson教授的观点。她已经指出所面临的挑战，从试验人员的角度，开始进一步的大型辅助研究，并涉及时间范围，需要去随访这些患者以明确的回答这些问题，所以我绝对赞成在指导患者选择治疗方面开发生物标志物。我相信Pritchard教授，某些女性可能是低风险，但不是都能通过免疫组织确定，因此我支持在及时识别低风险女性的方面发展生物标志物。

提问：谢谢。最后一个问题，我想了解一下您关于Blanchette和Pritchard教授提出一种治疗法则的看法，对绝经后患者指导治疗直到出现更多的临床试验数据？他们的法则让所有绝经后患者使用芳香酶抑制剂5年，然后选择，以患者特定风险和效益的讨论为依据——以及任何新出现的数据——要么额外一年继续使用芳香酶抑制剂，每年要对可能继续治疗的患者进行重新评估，要么芳香酶抑制剂5年序贯他莫昔芬5年。对于这种方法你怎么看？Jankowitz教授，你会选择哪一种？

RACHEL JANKOWITZ:好的。在日常工作中，我们每天都会面对患者，询问我们当她们完成5年的芳香酶抑制剂治疗时，在此期间她们需要做什么，尽管我们还没有试验结果的数据，不能明确回答那个问题。我赞同他们的法则。

这就是它吸引人的地方，尤其是当你有一个病人完成了她5年的AI，同时她的骨密度有所降低，她有强烈的动机进行辅助内分泌治疗，也许会有一些高风险——然后你就了解了，我个人有时候会考虑进一步扩大她的内分泌治疗，同时我会思考将这类患者使用他莫昔芬，考虑到她的骨密度，这样可以避免进一步的骨质流失，但是必须明确的是，在这个时候它不是完全基于方法的证据，我认为只是一个合理的法则。

提问：谢谢。Davidson教授你是否还有其他想要表达的观点？

NANCY DAVIDSON:这真是一个非常艰难和常见的问题，像Jankowitz教授指出的。我们有大量的临床试验正在试图观察使用芳香酶抑制剂较长持续时间，我们希望在接下来几年可以看到这些试验的结果。在此期间，我会采取与我们之前提出的稍微不同的方法。

首先，我会以开放的方式告诉患者开始使用芳香酶抑制剂——这对于大多数绝经后女性是事实；当我们开始使用这种方法时，我们观察5年的治疗，我希望新出现的数据可以断定较长的持续时间，但是现在的数据是5年，因此我把患者分为将在5年期望停止治疗。我们知道使用他莫昔芬的较长持续时间是较好的，那芳香酶抑制剂为什么就不行呢？

因此，在一个接一个的病例基础上，我有时会延长一年芳香酶抑制剂的治疗，如Blanchette和Pritchard教授提出的，关于利弊的真实全面讨论，缺乏长期治疗受益的信息，同时已知治疗的不足。Jankowitz教授提到骨质流失，和疼痛一样，是我们所关注的，但这是药物留下的长期结果中的一点点，因为我们没有给它们足够长的时间去认识它们。

我不太热衷从芳香酶抑制剂切换到他莫昔芬这种选择。我们缺少这样做的信息——5年和5年。我们有较短持续时间的信息，作为BIG 1-98试验的一部分，提供了一系列信息，但是还没有“5年+5年”的方法，因此我没有信息去建议这样做会从中受益，我知道他莫昔芬的不足，即子宫内膜癌和血栓形成，在老龄绝经后女性中极高。我担心在一个特定的试验中，我们可能会出现不确定效益的治疗而不是已知的副作用，在老龄患者人群中这种情况尤为突出。